Hiperaldosteronismo primario relacionado con adenomas adrenales bilaterales 1

El hiperaldosteronismo primario es la causa más frecuente conocida de Hipertensión arterial, representando en series recientes hasta un 14% de todas las causas. El hiperaldosteronismo primario fue descrito por primera vez hace 51 años por Conn, en relación con un adenoma de las suprarrenales, recibiendo por ello el nombre de síndrome de Conn cuando el hiperaldosteronismo primario se debe a un adenoma. Su patogenia subyace en la hiperproducción de aldosterona, y más raramente de su precursor, la desoxicorticosterona, en la zona glomerular de la corteza suprarrenal, que no tiene relación con los estímulos habituales de producción de dicha hormona. Ello da lugar a una reabsorción de sodio en el túbulo contorneado distal, unido a una mayor eliminación de potasio e hidrogeniones. El resultado será una hipopotasemia y una discreta retención hidrosalina, con la consiguiente elevación de la presión arterial. Existen, no obstante, hiperaldosteronismo primario con kaliemias normales. La hipertensión arterial y la natriuresis aumentada inhiben fisiológicamente la liberación de renina. Junto a la elevación de aldosterona en plasma y orina se aprecia un descenso de la actividad de renina plasmática (ARP).

La causa del hiperaldosteronismo primario es en un 70-80% de los casos un adenoma unilateral solitario. En el resto la causa principal es la hiperplasia bilateral idiopática de la corteza suprarrenal. Otras causas son mucho más raras. Entre el adenoma y la hiperplasia pueden encontrarse formas de transición. El diagnóstico etiológico es importante ya que el tratamiento del adenoma es la cirugía y el de la hiperplasia suprarrenal bilateral con fármacos que antagonizan la acción de la aldosterona.
En el contexto de la hipertensión arterial y la busca de hiperaldosteronismo primario el diagnóstico diferencial de la hipokaliemia es muy importante. Las causas más frecuentes son exógenas, por diuréticos, laxantes o regaliz, o endógenas por hipermineralocorticismos y Hiperaldosteronismo secundario a enfermedad renovascular.
Existen otros hipermineralocorticismo relacionados con factores genéticos, cortisol, desoxicorticosterona y ácido glicirrínico.
La presencia de adenomas bilaterales múltiples como causa de hiperaldosteronismo primario es muy rara, y, probablemente sea el evolutivo de una hiperplasia nodular cortical bilateral.

Se presenta el caso de un paciente con hiperaldosteronismo primario de larga evolución, en el contexto de masas suprarrenales bilaterales múltiples, compatibles con adenomas, coexistiendo con Diabetes mellitus tipo 2 e hipertiroidismo. La coexistencia con estas endocrinopatías sugiere más una base inmunológica de sus diversas endocrinopatías que posibles conexiones con la Neoplasia endocrina múltiple (NEM).

CASO CLINICO
Varón de 57 años, evaluado por primera vez en medio hospitalario en 1994 en relación con hipertensión arterial de comienzo reciente, realizándose un protocolo general que incluía analítica, electrocardiograma y urografía intravenosa minutada, destacando en las pruebas realizadas en ese momento un potasio de 3.4 mEq/l e hiperuricosuria normouricémica, indicándosele por ello alopurinol y atenolol. Posteriormente al año siguiente se objetiva la presencia de diabetes mellitus tipo 2 e hipercolesterolemia, y desde entonces seguía controles de sus diversos problemas clínicos. Durante dicho período se constata la presencia de bocio y parámetros bioquímicos de hipertiroidismo subclínico.

En junio del 2003 es valorado en el Servicio de Medicina Interna por presentar hipertensión arterial refractaria (TA de 200/120 mm de Hg), estando en dicho momento con lercanidipino, hidroclorotiazida, Valsartán, bisoprolol y Ramipril, clopidogrel, atorvastatina y metformina, y por presentar semiología de reflujo gastroesofágico recibía además omeprazol. Se practicaron estudios demostrando la presencia de nódulos suprarrenales bilaterales e hiperaldosteronismo primario, y ante la presencia de semiología digestiva alta marcada con criterios de hernia hiatal y gastritis crónica secundaria a Helicobacter pylori se remitió a Cirugía para valoración de tratamiento quirúrgico del reflujo gastroesofágico.

La cateterización de venas suprarrenales que demostró la presencia de marcada elevación de Aldosterona en ambas venas suprarrenales con asimetría, lo que determinó la realización de suprarrenalectomía dcha, estando con cifras tensionales normales con 300 mg al día de espirolactona. Tras dicha cirugía el paciente presentó malestar general, anemia y reaparición de cifras tensionales elevadas, lo que determinó la realización de nueva analítica que corrobora la persistencia del hiperaldosteronismo primario, reanudándose el tratamiento con espirolactona.

De los antecedentes personales destaca:

Enuresis en la infancia.
Tabaquismo de una caja de cigarrillos al día desde la juventud, que continúa hasta la actualidad.
Vasectomía.
Intervención de glaucoma bilateral.
No otros antecedentes personales de interés salvo los comentados desde 1.994, que se han considerado como comienzo de la historia clínica actual.
Entre los antecedentes familiares destaca importante carga de hipertensión arterial esencial.

A la exploración clínica:

Buen aspecto general, sin palidez, con ligero exoftalmos bilateral. Bocio asimétrico con nódulo de 3x3 cm afectando a la zona inferior del lóbulo tiroideo derecho. TA 200/120 mm de Hg, en ambos brazos, y en MMII, sin asimetrías y con pulsos periféricos presentes, con un índice tobillo/braquial de uno. ACP normal. Abdomen blando, depresible, sin megalias. No ortostatismo. No edemas. No lesiones cutáneas. No vitíligo, siendo el resto de la exploración clínica normal o negativo.

De la analítica destaca:

Kaliemia: 3.47 mEq/l; TSH 0.166 mcU/ml (Valores normales de 0.35-5), leucocitos 13.600 (atribuible al tabaquismo), con fórmula normal. Gastrinemia de 371 pcg/ml(VN de 0 a 100). Aldosteronemia 104.9 mcg/dl (valores normales hasta 16) con ARP <0.2 productid="la ARP" st="on">la ARP tras el test del captopril. FSH de 10.7, LH 2.9, prolactina 7.68, ACTH basal <10 (normal hasta 50), PTH intacta 16 pcg/ml, cortisol basal de 22.2 mcg/dl y gastrina de 623 pcg/ml. Un control después de la cirugía de suprarrenales: Aldosterona de 88.5 mcg/dl con actividad de renina plasmática suprimida (<0.2 ng/ml).

El estudio genético para descartar hiperaldosteronismo primario suprimible con glucocorticoides fue negativo.

En la eco abdominal se objetivó un nódulo suprarrenal derecho de 2 cm, tras lo cual se realiza TC y RNM de ambas suprarrenales: Masa suprarrenal dcha. de 2.4 cm. En la suprarrenal izquierda existen 3 nódulos de 1.1, 1.4 y 0.7 cm, el mayor de los cuales es hipodenso en el estudio sin contraste y por tanto muy sugestivo de tratarse de un adenoma. Los otros 2, al igual que la lesión contralateral se consideran indeterminados desde el punto de vista de TAC. Esplenúnculo de un cm en el hilio del bazo (Figuras 1, 2 y 3). La RNM suprarrenales: nódulo de 2.2 cm en glándula adrenal dcha. evidenciándose otros dos de menor tamaño de un cm en la suprarrenal izquierda compatibles con adenomas suprarrenales múltiples (Figuras de 4 a 8).

No se pudo realizar gammagrafía con yodo-colesterol. La gammagrafía con octeótride fue negativa.

En la cateterización de venas adrenales no se utilizó contraste para visulizar los vasos: las muestras de sangre mostraron: suprarrenal izquierda: cortisol basal 23.6 mcg/dl, aldosterona 799 mcg/dl, y actividad renina angiotensina de 24 ng/ml/h; suprarrenal derecha: cortisol basal >50 con aldosterona de 2600 mcg/dl y actividad de renina plasmática de 16.5. Renal izquierda.: cortisol basal de 21.4, aldosterona de 21.3 y actividad de renina angiotensina de 34.2; renal derecha: cortisol basal 19.9, aldosterona 20.2 y ARP 23.5. Cava inferior: cortisol basal 24, aldosterona 29.9 y ARP de 25.8. Periférica: cortisol basal de 23.8, aldosterona 41.4 y actividad de renina plasmática 31.2.

Se practicaron además: Electrocardiograma y ecocardiograma que mostraron hipertrofia ventricular izquierda; Rx de Tórax, normal; Eco tiroideo: Bocio multinodular, asimétrico, con PAAF negativas para malignidad; RNM de páncreas e hipófisis fueron normales; Endoscopia digestiva alta con hernia hiatal y evidencia de reflujo; Biopsia gástrica con gastritis crónica y presencia de Helicobacter pylori. Manometría esofágica, con reflujo moderado.

Se practicó suprarrenalectomía laparocópica derecha ante la presencia de asimetría en las cifras de aldosterona. El estudio patológico del material quirúrgico mostró: Pieza en fresco de suprarrenalectomía derecha, acompañada de abundante tejido adiposo, que presenta unas dimensiones de 9x5x3 cm. Por una de sus caras se observa un nódulo casi completamente encapsulado de consistencia firma, coloración amarillenta con áreas negruzcas y unas dimensiones de 2.5x1.5x2 cm que presenta alguna zona de pérdida capsular. A la seriación de la pieza se identifica un nódulo anaranjado con estriado negruzco aparentemente encapsulado que comprime y adelgaza la suprarrenal subyacente compatible con adenoma adrenal cortical (Figura 9). La microscopía óptica confirma la presencia de tejido suprarrenal cortical (Figura 10).

Tras la cirugía persistían cifras tenionales elevadas y criterios de marcado Hiperaldosteronismo primario, por lo que se ha indicado eplerrenona (por intolerancia a la espirolactona) a dosis elevadas, lográndose el control tensional.

DISCUSION

El Hiperaldosteronismo primario es una de las causas más frecuentes de HTA secundaria, y está relacionada en la mayoría de las ocasiones por un único adenoma suprarrenal, el cual es susceptible de tratamiento quirúrgico. Aunque el hallazgo de una hipokaliemia no explicada suele ser el dato más orientador para la búsqueda de Hiperaldosteronismo primario, éste puede existir con kaliemia normal. Con mayor frecuencia afecta a la edad media de vida, y al sexo femenino, si bien casos ocasionales de Hiperaldosteronismo primario se encuentran en la infancia. En la mayoría de las series, que suelen ser de un número limitado de casos, existe algún Hiperaldosteronismo primario diagnosticado en la edad geriátrica.

El caso presentado corresponde a un paciente relativamente joven, afecto de HTA refractaria de larga evolución, así como Diabetes mellitus tipo 2, hiperlipemia y tabaquismo, en el cual se ha constatado en el curso evolutivo 2 hiperfunciones endocrinas, hipertiroidismo subclínico y hiperaldosteronismo marcado (cifras muy elevadas de aldosterona, ARP suprimida, con un test del captopril de confirmación). Asimismo se ha intentado descartar gastrinoma, habiendo presentado cifras de gastrina marcadamente elevadas cuando el paciente recibía tratamiento con omeprazol a dosis altas, con normalización posterior tras tratamiento erradicador del Helicobacter pylori. A pesar de ser un proceso pluripatológico lo más representativo es el Hiperaldosteronismo primario secundario a adenomas múltiples.

El diagnóstico diferencial de su Hiperaldosteronismo primario, que es el centro de atención de cualquier caso clínico con este síndrome, está relacionado con adenomas adrenales múltiples, pudiendo coexistir adenoma unilateral (demostrado por extirpación) con hiperplasia cortical suprarrenal izquierda. El carcinoma parece muy improbable tras 2 años de evolución, y el estudio genético ha sido negativo.

Por presentar disfunciones endocrinas múltiples se planteó inicialmente la posibilidad de un NEM o una disfunción endocrina múltiple, circunstancia que en el momento actual no puede considerarse atendiendo a las clasificaciones conocidas de esas entidades clínicas.

El diagnóstico del Hiperaldosteronismo primario se inicia por determinaciones bioquímicas, que es como habitualmente se perfila el diagnóstico de las endocrinopatías con repercusión sistémica, encontrándose una ARP baja y la aldosteronuria elevada. Excluídas otras causas de hipokaliemia, ante la presencia de un cuadro típico con aldosterona elevada en sangre y orina, y ARP disminuida hay que indagar el tipo y la localización de la producción anormal de aldosterona. De los test de confirmación el test del captopril es muy sencillo, demostrando con la persistencia de la ARP suprimida la autonomía de la glándula adrenal. El test de infusión de suero fisiológico, o con sobrecarga salina oral (de frenado) ayuda a diferenciar las distintas causas de Hiperaldosteronismo primario. El test de estimulación de la ARP con la bipedestación muestran resultados heterogéneos. Los test de estimulación con ACTH o sobrecarga de potasio no son útiles, ya que estas lesiones suelen responder incluso exageradamente a estos estímulos con un incremento de la producción de aldosterona. En el hipermineralocorticismo por adenoma productor de desoxicorticosterona las cifras de aldosterona están bajas. Esta forma de hiperaldosteronismo, y, las que se presentan con kaliemia normal son las que plantean dificultades y retrasos diagnósticos.

Al igual que en otros Hiperaldosteronismo primario se ha precisado para su diagnóstico un largo período de tiempo desde que se conoce la HTA. Las modernas técnicas radiológicas contribuyen de forma sustancial en el diagnóstico de Hiperaldosteronismo primario, como es el TAC de alta resolución o la resonancia nuclear magnética, si bien otras pruebas como la gammagrafía con yodo colesterol deberían tenerse en cuenta ante su sospecha. La ecografía tiene escasa sensibilidad.

Si las pruebas previas no han sido conclusivas el diagnóstico diferencial se obtiene mediante la flebografía y la determinación de aldosterona tras cateterización de ambas venas suprarrenales; en la flebografía el adenoma de más de un cm (síndrome de Conn) aparece como una imagen ocupante de espacio que comprime y arquea las venas. En presencia de adenoma la cateterización revela cifras elevadas de aldosterona en el lado afecto, mientras que en la hiperplasia cortical bilateral estos valores son elevados en ambas venas suprarrenales.

Aspectos a considerar en este caso es la adrenalectomía unilateral realizada, por vía laparóscopica, ineficaz para el control tensional y los niveles de aldosterona. Esta técnica quirúrgica ha desplazado en la mayoría de las ocasiones a la cirugía convencional. Los casos de adenomas bilaterales publicados previamente han sido tratados con adrenalectomía bilateral, pero con resección parcial de una de las glándulas, para evitar la insuficiencia adrenal global, con éxito en cuanto el control tensional.

En relación con el Hiperaldosteronismo primario, puede concluirse:

1.- La realización del diagnóstico de Hiperaldosteronismo primario es importante a causa de que la HTA y sus disturbios metabólicos son potencialmente curables en pacientes con adenoma por adrenalectomía unilateral, y en la hiperplasia con fármacos antialdosterónicos.
2.- La HTA puede ser severa y de difícil control con la medicación antihipertensiva convencional.
3.- Sin embargo el diagnóstico puede ser difícil, salvo que se usen rutinariamente test escrinin, ya que el cuadro clínico y/o bioquímico completo de la HTA mediada por mineralcorticoides puede no estar presente, particularmente en pacientes con hiperplasia no adenomatosa que tienen niveles de potasio sérico dentro del rango normal.
4.- El diagnóstico se sostiene en presencia de una aldosteronemia elevada y la relación de la aldosterona/ARP superior a 30, seguido de los test confirmatorios. El muestreo de la aldosterona en las venas adrenales tiene un importante papel en la evaluación diagnóstica a causa de que la lateralización puede definir el éxito quirúrgico, independiente de las técnicas de imagen.